《细胞》：免疫细胞特异的基因调控动态景观

avigan

领蔚生物， 2021-05

东京大学的研究人员和RIKEN Research研究所的同事们已经建立了首个针对自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的基因数据库。希望这一资源能为免疫疾病的发展提供新的见解，并可能有助于药物的发现。科学家们还希望，与免疫相关的基因组数据图谱最终可能应用于诸如COVID-19等传染病的研究。

东京大学项目研究助理，临床风湿病学家，功能基因组学专家Mineto Ota博士说：“要了解疾病，就必须深刻理解基因变异的功能。有了这个数据集，我们就可以将与疾病相关的DNA序列变化的数据与对疾病发病机制非常重要的基因和细胞类型联系起来。”Ota是该团队发表在《Cell》杂志上的文章的主要作者，文章标题为“Dynamic landscape of immune cell-specific gene regulation in immune-mediated diseases”。该项目是与Chugai Pharmaceutical的科学家们合作进行的。

作者写道，免疫介导的疾病（IMD）包括从自身免疫性到自身炎症的多种病理。他们指出，尽管IMD中炎性细胞因子的异常活动表明免疫细胞功能发生了变化，但是，“对于IMD的相关基因甚至相关细胞类型知之甚少。”

全基因组关联研究（GWAS）发现了许多与IMD相关的基因组位点。但是，在此类关联研究中鉴定出的许多基因变异都位于调节基因“on”或“off”表达的DNA非编码区域，而不是位于基因编码序列中。研究小组指出：“GWAS已经揭示了许多与复杂性状和疾病相关的基因组位点，包括IMD。这些变异中的大多数都位于非编码基因组区域，尤其是调控元件，如增强子和启动子。”

为了揭示调控DNA的功能，一种不同类型的基因组分析，称为表达定量性状基因位点（eQTL），旨在将DNA序列的差异与基因表达的差异联系起来。利用eQTL数据，研究人员可以对调控DNA序列的目的、调控序列中的变异如何影响其调控基因的表达以及这些基因表达差异如何导致疾病做出更明智的猜测。

其它针对免疫的eQTL研究已经在进行中，但先前的研究工作只包括健康志愿者，并检查了有限数量的细胞类型。研究人员写道：“对健康供体免疫细胞的研究可能无法捕获疾病状态下发现的一系列eQTL效应。此外，虽然对免疫细胞的实验性刺激可以在某种程度上模拟疾病状态，但并不总是反映出体内的生理环境。”

Ota补充道：“炎症状态下，免疫细胞的物理特性与健康状态下的相同细胞截然不同。与免疫状况相关的基因变异可能只在患病状态下起作用，因此对于这种类型的基因研究，从真实患者身上获取样本非常重要。”

在他们最新报道的研究中，研究小组对79名健康志愿者和337名被诊断患有10种不同类型免疫介导疾病（包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和系统性硬化症）的患者进行了全基因组测序。所有志愿者都是日本血统。

了解免疫介导的疾病具有挑战性，因为尽管每种疾病在临床上都是不同的，但仍有许多重叠之处，并且具有相同诊断的患者可能会表现出非常不同的症状。研究人员补充说：“由于所有这些多样性，一次学习一种免疫介导疾病的能力是有限的。但是，如果我们一起研究10种疾病，就可以更全面地了解这些类型的疾病。”

在完成全基因组测序后，研究人员从志愿者的血液样本中分离出28种不同类型的免疫相关细胞，并测量了这些细胞中的基因表达。“我们在图谱中看到，每种免疫细胞类型都有不同的eQTL结果，这可以告诉我们细胞类型之间基因调控的差异，以及哪种细胞类型对于发展哪种疾病至关重要。”研究人员说。

作者报告说，“在基因表达分析中，我们在一个平台上对多个IMD进行比较，使我们能够描述每个疾病（患者）的特征，并识别与单个疾病特异性相关的基因，以及在一组IMD中失调的通路……我们的数据集使我们能够检测每个特定细胞类型中eQTL效应的生理（疾病）背景驱动的干扰。”

研究人员将得到的资源命名为东京大学免疫细胞基因表达图谱（ImmuNexUT），并说它代表了使用东亚血统志愿者建立的最大的eQTL数据集。他们总结道：“我们确定了免疫细胞类型特异性的eQTL效应，包括以前未报道的罕见细胞类型，它们在生理炎症条件下的多样性，以及这些eQTL与IMD遗传之间的显著关联。”

“到目前为止，在这一领域，大规模的基因组和功能基因组研究主要是利用欧洲捐赠者进行的，尽管群体多样性对于精确理解基因组功能至关重要。”研究人员说，“这个日本受试者的eQTL图谱对于克服这种以欧洲为中心的偏见，结合欧洲的数据集进一步研究DNA变异的功能，也具有重要意义。”

研究人员希望ImmuNexUT数据库将继续增长，并最终为患者带来更好的结果。他们说：“与之前报道的资源相比，我们的数据集具有独特而有利的特点，包括全面的免疫细胞细分、捐赠者之间免疫状况的变化以及同质的非欧洲捐赠者。”